Une analyse sanguine potentielle pour l'amyloïde
LONDRES, 19 juillet 2017
L'Alzheimer's Association a annoncé aujourd'hui le lancement d'un essai clinique de 20 millions USD d'une durée de deux ans aux États-Unis dans le but de tester la capacité d'une intervention multi-dimensionnelle sur le mode de vie visant à prévenir le déclin cognitif et la démence chez 2500 adultes âgés sans symptômes cognitifs actuels mais présentant un risque accru de déclin cognitif par la suite. L'annonce a été faite dans le cadre de la Conférence internationale 2017 de l'Alzheimer's Association (AAIC 2017) à Londres.
L'importante étude américaine de protection via une intervention sur le mode de vie pour réduire le risque (PrOtect through a lifestyle INTErvention to Reduce risk (US POINTER)) portera sur l'exercice physique, les conseils en nutrition et la modification nutritionnelle, la stimulation cognitive et sociale, ainsi que l'autogestion améliorée des états pathologiques. Le recrutement pour l'étude commencera en 2018.
Dans le cadre de l'AAIC 2014, Miia Kivipelto, M.D., Ph.D., professeur au Karolinska Institutet, en Suède et à l'Institut national pour la santé et le bien-être d'Helsinki, en Finlande, et ses collègues ont présenté les résultats de l'étude FINGER - le premier essai contrôlé randomisé à montrer qu'il est possible de prévenir le déclin cognitif à l'aide d'une intervention multi-domaines sur le mode de vie chez des individus âgés à risque. Les résultats ont souligné l'importance d'examiner de multiples facteurs de risque de démence en tant que stratégie pour protéger la santé du cerveau. Le modèle FINGER est aujourd'hui reproduit aux États-Unis, en Europe, à Singapour et en Australie, et inclut des personnes d'origines culturelles et géographiques diverses.
« Nous pouvons désormais prévenir et traiter efficacement la maladie cardiaque avec une combinaison de médicaments et de mode de vie. Il en va de même pour certains cancers et pour le VIH/SIDA. Ceci pourrait aussi être vrai pour la maladie d'Alzheimer et d'autres démences dans un avenir relativement proche », a déclaré Maria C. Carrillo, PhD, directrice scientifique de l'Alzheimer's Association.
« Nous devons tester toutes les options pour traiter et prévenir cette horrible maladie. Nous devons trouver les réponses pour les millions de personnes qui décèderont de la maladie et leurs familles, et pour les autres dizaines de millions qui seront affectées si nous n'agissons pas dès maintenant. L'Alzheimer's Association est extrêmement fière de lancer cet essai clinique avec nos partenaires scientifiques », a ajouté le Dr. Carrillo.
Autres annonces faites dans le cadre de l'AAIC 2017 :
Les résultats intérimaires de l'étude IDEAS, qui teste l'impact sur la gestion médicale des imageries cérébrales TEP pour détecter la protéine amyloïde. L'amyloïde forme les plaques cérébrales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer.
Un marqueur sanguin potentiel de l'accumulation d'amyloïde dans le cerveau.
Nouvelles perspectives sur la façon dont les protéines amyloïdes et tau se propagent dans le cerveau des personnes atteintes d'Alzheimer. Une protéine tau anormale forme des écheveaux dans le cerveau - l'autre lésion caractéristique de la maladie d'Alzheimer.
Étude américaine US POINTER (PrOtect through a lifestyle INTErvention to Reduce risk) Le vieillissement est le plus important facteur de risque de la maladie d'Alzheimer. Avec le vieillissement de la population mondiale - et la lenteur des progrès en matière de développement et de tests des traitements médicamenteux - la prévention joue un rôle clé dans la gestion de l'augmentation inexorable des cas de maladie d'Alzheimer et d'autres formes de démence dans le monde.
En 2014, une étude de deux ans à grande échelle en Finlande chez des adultes âgés en bonne santé présentant un risque accru de déclin cognitif et de démence (l'étude d'intervention gériatrique finlandaise visant à prévenir le déficit cognitif et l'invalidité, ou étude FINGER (Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability)) a déterminé qu'une polythérapie d'une durée de deux ans faisant appel à l'exercice physique, la nutrition, la stimulation cognitive et l'autosurveillance des facteurs de risque dans la santé cardiaque avait un effet protecteur sur la fonction cognitive. Ces résultats ont été présentés pour la première fois dans le cadre de l'AAIC 2014 à Copenhague.
D'après le co-principal investigateur Laura Baker, PhD, de la Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, Caroline du Nord, l'étude américaine PrOtect through a lifestyle INTErvention to Reduce risk (US POINTER) est basée sur l'étude FINGER. Cette étude déterminera si la fonction cognitive d'adultes âgés présentant un risque accru de déclin cognitif et de démence bénéficierait de deux années d'intervention combinée portant sur l'exercice physique, les conseils en nutrition et la modification nutritionnelle, la stimulation cognitive et sociale, et l'autogestion améliorée des comorbidités médicales. Le groupe comparateur recevra une éducation et un soutien en matière de santé dans le cadre de réunions de groupe en personne sur des thèmes liés à la santé et au vieillissement, ainsi qu'un feedback annuel sur les analyses de laboratoire.
À compter de 2018, 2500 participants à l'étude âgés de 60 à 79 ans seront identifiés par une recherche de dossiers médicaux afin de sélectionner ceux présentant des états pathologiques qui ont été liés à un risque accru de démence (p. ex., hypertension et autres évènements cardiovasculaires, taux élevé de glucose dans le sang). Des informations sur les antécédents familiaux d'Alzheimer, le niveau d'activité physique, et le statut cognitif actuel et l'humeur seront recueillies dans des entretiens de suivi afin d'identifier les participants éligibles. Des bureaux locaux de l'Alzheimer's Association participeront à la mise en œuvre de l'intervention à l'échelle nationale. Des partenariats nationaux seront développés avec des organismes communautaires pour la mise en œuvre de l'exercice physique, de la nutrition et des aspects sociaux et médicaux de l'intervention.
Le succès de l'intervention sera évalué en fonction de la variation d'une mesure globale de la fonction cognitive axée sur la mémoire à court terme, l'attention et la concentration, sur une période de deux ans.
« À ce jour, aucun médicament approuvé n'a produit des résultats similaires à l'étude FINGER. Il est donc urgent de tester l'efficacité d'une intervention sur le mode de vie à composantes multiples sur des populations plus importantes et plus diverses, telles que les États-Unis, » a déclaré le Dr. Baker. « L'intervention sur le mode de vie de l'étude US POINTER est une stratégie multi-dimensionnelle importante visant à protéger la santé du cerveau et réduire potentiellement le risque de démence. »
Une mise à jour de FINGER et des synthèses d'études de prévention menées à Singapour (SINGER) et en Australie (Maintain Your Brain) seront également présentées dans le cadre de l'AAIC 2017. L'initiative mondiale, collectivement appelée WW-FINGERS, soutient un réseau collaboratif d'essais et d'investigateurs expérimentés pour faciliter l'harmonisation des méthodes de recherche, et partager les expériences et les données pour un assurer un impact scientifique maximal à l'échelle mondiale.
Impact clinique de l'imagerie amyloïde cérébrale par TEP - Résultats intérimaires de l'étude IDEAS L'étude Imaging Dementia-Evidence for Amyloid Scanning (IDEAS) de quatre ans, lancée en 2016, évalue l'impact de l'imagerie amyloïde cérébrale par TEP sur la prise en charge et les résultats thérapeutiques des patients. Les participants étaient plus de 18 000 bénéficiaires de Medicare âgés de plus de 65 ans et présentant un déficit cognitif léger (DCL) ou une démence atypique répondant aux Critères d'utilisation appropriée (CUA) publiés pour la TEP amyloïde clinique. Avant l'imagerie amyloïde cérébrale par TEP - qui détecte les plaques amyloïdes, une caractéristique principale de la maladie d'Alzheimer - les plaques amyloïdes étaient seulement visibles durant une autopsie, et il était donc beaucoup plus difficile de fournir un diagnostic définitif aux patients en vie.
Dans le cadre de l'AAIC 2017, l'investigateur principal Gil Rabinovici, MD, du Memory and Aging Center de l'Université de Californie, à San Francisco, et ses collègues ont présenté les résultats préliminaires de l'étude IDEAS qui a évalué les changements dans la gestion des patients chez les 3979 premiers participants pour lesquels des cahiers d'observation avaient été complétés par des spécialistes en démence participants, à la fois avant et 90 jours après les imageries TEP.
Le formulaire pré-TEP documentait le plan de gestion du spécialiste en présumant l'absence d'un accès à une TEP amyloïde ; le formulaire post-TEP enregistrait le plan de gestion médicale environ 90 jours après la disponibilité des résultats d'une TEP amyloïde cérébrale utilisant un agent d'imagerie bêta-amyloïde approuvé par la FDA.
Les chercheurs ont mesuré le taux de modification entre la gestion médicale pré- et post-TEP, y compris un ou plusieurs de ce qui suit : traitement médicamenteux de la maladie d'Alzheimer, autre traitement médicamenteux, et conseils en matière de sécurité et planification future. L'âge médian des participants était de 75 ans (plage : 65-95) ; 64,4 % avaient reçu un diagnostic de déficit cognitif léger (DCL), 35,6 % répondaient aux critères pour la démence. La cause de déficit cognitif soupçonnée la plus fréquente avant la TEP était la maladie d'Alzheimer (76,3 %). Les taux de positivité de la TEP amyloïde étaient de 54,3 % pour le DCL et de 70,5 % pour la démence.
Des modifications de la gestion médicale ont été observées chez 67,8 % des patients DCL (47,8 % de modification des médicaments pour la MA, 36,0 % de modification des autres médicaments, 23,9 % de modification des conseils), et chez 65,9 % des patients atteints de démence (47,7 % de modification des médicaments pour la MA, 32,2 % de modification des autres médicaments, 15,3 % de modification des conseils). L'imagerie TEP amyloïde a également réduit la nécessité de tests diagnostiques supplémentaires tels que des tests neuropsychologiques (de 26,3 % recommandés pré-TEP à 11,0 % recommandés post-TEP) et des tests du liquide céphalo-rachidien (de 10,5 % à 1,0 %).
« Notre hypothèse originale était que le fait de disposer de résultats d'imagerie TEP amyloïde changerait la gestion médicale dans 30 % des cas », a ajouté le Dr. Rabinovici. « Nos résultats intérimaires suggèrent que nous sommes en bonne voie pour constater un effet au minimum du même ordre de grandeur, et peut-être supérieur, quand les résultats définitifs seront disponibles. »
« Nous nous réjouissons à l'idée de présenter les résultats pour l'ensemble de la population de l'étude. Nous sommes très reconnaissants aux Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) pour leur soutien de l'étude IDEAS car nos résultats indiquent que l'accès à cette technologie fait une réelle différence dans les soins aux patients », a conclu le Dr. Rabinovici.
L'étude IDEAS est dirigée par l'Alzheimer's Association et gérée par l'American College of Radiology.
L'étude IDEAS a été développée en réponse à la Décision de couverture nationale (DCN) 2013 des CMS concernant l'imagerie TEP amyloïde dans la démence et la neurodégénérescence (CAG-00431N). Cette décision était de ne pas couvrir l'imagerie car « les preuves sont insuffisantes pour conclure que l'utilisation de l'imagerie bêta-amyloïde (βA) par tomographie par émission de positons (TEP) est raisonnable et nécessaire dans le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou d'une lésion ou pour améliorer le fonctionnement des .... bénéficiaires de Medicare atteints de démence ou de neurodégénérescence ». En vertu de la DCN, Medicare couvrira une seule imagerie TEP amyloïde par patient recruté dans une étude clinique approuvée.
Un groupe de travail organisé par l'Alzheimer's Association et la Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) a développé un critère d'utilisation approprié (CUA) pour l'imagerie amyloïde cérébrale par TEP. Le CUA indique que la TEP amyloïde ne devrait être envisagée que chez les patients présentant des déficits cognitifs clairs et mesurables en cas d'incertitude diagnostique substantielle après une évaluation complète par un spécialiste de la démence. D'après le CUA, la TEP amyloïde pourrait avoir le maximum de valeur chez les patients atteints de : (1) déficit cognitif léger (DCL) progressif, inexpliqué ; ou de (2) démence de cause incertaine attribuable à des symptômes atypiques ou mixtes, ou à une manifestation inhabituellement précoce.
Un marqueur sanguin pour les plaques amyloïdes ?Il existe des preuves substantielles impliquant la bêta-amyloïde dans la cause et/ou la progression de la maladie d'Alzheimer. Actuellement, une ponction lombaire ou imagerie TEP peut détecter l'accumulation d'amyloïde dans le cerveau, qui précède et augmente le risque de progression vers la maladie d'Alzheimer. Toutefois, étant donné l'invasivité d'une ponction lombaire et de la radioactivité, la disponibilité limitée et le coût de l'imagerie TEP, il existe un besoin urgent pour un test plus simple et plus pratique pour les dépôts amyloïdes, tel qu'une analyse de sang.
Afin d'étudier un biomarqueur amyloïde à base de sang, Randall Bateman, MD, et des scientifiques de la Washington University School of Medicine à St. Louis ont adapté leur méthode Stable Isotope Label Kinetics (SILK) mentionnée précédemment pour mesurer l'amyloïde dans le sang - déterminer avec quelle rapidité elle est créée et avec quelle rapidité elle est éliminée.
Les participants étaient 41 adultes âgés avec ou sans amyloïdose cérébrale ; ils présentaient une maladie d'Alzheimer à apparition tardive cliniquement diagnostiquée ou étaient des témoins normaux sur le plan cognitif du même âge. Des mesures de l'imagerie amyloïde cérébrale TEP et/ou du liquide céphalo-rachidien (LCR) de tous les participants furent prises pour détecter l'amyloïdose cérébrale. Du sang fut prélevé sur une période de 24 heures et analysé à l'insu sans que les chercheurs ne sachent quels échantillons appartenaient à des participants positifs pour l'amyloïde ou négatifs pour l'amyloïde.
Les scientifiques ont déterminé que la forme plus longue et la plus collante d'amyloïde (appelée Aβ42) était créée et éliminée significativement plus rapidement chez les participants positifs pour l'amyloïde que chez les participants négatifs pour l'amyloïde. Les conclusions étaient similaires à celles d'études précédentes dans le LCR, suggérant que les taux d'amyloïdes détectés dans le sang peuvent refléter avec exactitude l'accumulation d'amyloïdes dans le cerveau. Les résultats supplémentaires d'une plus grande étude de validation seront également présentés dans le cadre de l'AAIC 2017.
« Ces conclusions sont importantes car elles appuient l'idée que l'amyloïde sanguine interagit avec le cerveau et en est dérivée », a expliqué le Dr. Bateman. « Nous sommes excités car les résultats suggèrent également que les bêta-amyloïdes dérivées du sang pourraient être utiles en tant que test de dépistage rapide et peu coûteux de l'amyloïdose cérébrale et susceptibles d'identifier les personnes à plus haut risque de la maladie d'Alzheimer à un stade très précoce du processus. »
« La disponibilité d'un examen sanguin simple et peu coûteux pour le dépistage est susceptible d'accélérer considérablement les essais cliniques visant à trouver des médicaments pour la maladie d'Alzheimer. Il pourrait également permettre d'étendre le traitement quand des agents thérapeutiques anti-amyloïdes efficaces seront développés », ajoute le Dr. Bateman. « Nous envisageons qu'un jour prochain, dans le cadre d'un dépistage régulier du cholestérol et de la tension artérielle, une personne pourra également subir un examen sanguin pour déterminer si la protéine amyloïde s'accumule dans le cerveau, et dans ce cas suivre des traitements spécifiques pour prévenir l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Ceci serait similaire à l'approche déjà concluante du dépistage et du traitement de l'hypercholestérolémie dans le but de réduire le risque de crises cardiaques et d'accidents cérébrovasculaires. »
Cette recherche a été soutenue par une subvention Zenith de l'Alzheimer's Association et par une étude NIH R01.
Voies de propagation de l'amyloïde et de tau dans le cerveau, corrélées avec la génétiqueLa capacité à utiliser une technologie d'imagerie avancée pour « voir » les deux protéines caractéristiques de la maladie d'Alzheimer (amyloïde et tau) dans le cerveau vivant est une avancée récente significative dans le domaine. Elle pourrait s'avérer transformatrice non seulement pour notre compréhension de la maladie et sa progression mais aussi pour son potentiel à accélérer la découverte de médicaments.
D'après Jorge Sepulcre, MD, PhD, du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School, Boston, la compréhension du phénomène de « propagation » des protéines tau et bêta-amyloïdes anormales dans le cerveau est essentielle pour déterminer la cause de la détérioration cellulaire dévastatrice et des symptômes inexorables des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer.
Le Dr. Sepulcre et ses collègues ont développé une approche novatrice en imagerie pour étudier les voies de propagation des dépôts de tau et d'amyloïde dans le temps, ainsi que leurs vulnérabilités génétiques, dans un échantillon longitudinal de personnes âgés participant à l'étude Harvard sur le vieillissement cérébral. Quatre-vingt-huit (88) participants à l'étude d'un âge moyen d'environ 76 ans ont été divisés en deux échantillons indépendants : (1) un échantillon transversal de 69 personnes ; et (2) un échantillon longitudinal de suivi de 1-2 ans de 19 sujets.
Les chercheurs ont déterminé que la protéine tau et l'amyloïde semblent s'accumuler le long de voies distinctives dans le cerveau, les mêmes voies de communication, ou réseaux neuronaux, que notre cerveau utilise chaque jour pour fonctionner. D'après leurs conclusions, la tau - qui, nous le savons, commence au milieu du centre de mémoire cérébrale - se propage vers l'avant et vers l'extérieur du cerveau. L'amyloïde, qui commence à l'arrière du cerveau, se propage vers l'arrière et vers l'extérieur à partir du milieu. Spécifiquement :
Les zones du lobe temporal médial/inférieur projettent les voies de tau - qui se propagent vers le pôle antérieur, le cortex temporal latéral et postériomédial, et le cortex orbitofrontal.
Le cortex cingulaire postérieur propage Aβ vers les zones environnantes et le lobe pariétal latéral.
Les scientifiques ont découvert que 354 gènes étaient significativement associés à la voie de propagation de tau, y compris le gène MAPT, qui était précédemment associé au risque de maladie d'Alzheimer. Ils ont également déterminé que 216 gènes, y compris le gène CLU, étaient significativement liés à la voie amyloïde. Une autre analyse a caractérisé le profil génétique de propagation de tau comme étant « lié à l'axone » et le profil génétique de propagation de l'amyloïde comme étant « lié à la dendrite ». APOE, le gène qui influe le plus sur le risque de maladie d'Alzheimer, s'est avéré être le gène le plus central reliant les voies de propagation de tau et d'amyloïde.
« Les résultats que nous avons présentés dans le cadre de l'AAIC 2017 suggèrent que la protéine tau et l'amyloïde avancent à travers différents systèmes cérébraux dans le temps », a déclaré le Dr. Sepulcre. « Nous avons également découvert certains traits génétiques susceptibles de conférer une vulnérabilité à tau ou à l'amyloïde dans le cerveau. »
« Ces conclusions pourront améliorer notre capacité à faire le suivi des réponses à des interventions thérapeutiques potentielles à l'avenir », a ajouté le Dr. Sepulcre. « Qui plus est, quand des traitement médicamenteux plus efficaces seront disponibles, ces résultats pourront aider les médecins à déterminer quels patients doivent recevoir quelles thérapies, et le moment optimal pour les prendre. » PRNewswire
